研究者对MR基因分析后发现，MR基因第五内含子含有microRNAs（miR-511-3p), 甘露糖受体与miR-511-3p协同表达，miR-511-3p可抑制M1极化， MR通过协同表达的miR-511-3p调节巨噬细胞极化而调节过敏性炎症。

9月6日，相关研究论文以《烯酰-CoA水和酶感知能量并调控mTOR信号通路和细胞凋亡》（Enoyl-CoA Hydratase-1 Regulates mTOR Signaling and Apoptosis by Sensing Nutrients）为题在《自然·通讯》（Nature Communications）杂志发表（DOI： 10.1038/s41467-017-00489-5）。这种积累会诱导mTOR信号通路和脂性凋亡。

ECHS1中101赖氨酸位点的乙酰化抑制ECHS1的活性并降低其蛋白稳定性。制图：实习编辑：责任编辑：。该研究同时发现，去乙酰化酶SIRT3可以逆转ECHS1乙酰化及富营养效果，为干预富营养的致癌副作用提示了方向，同时提示ECHS1在心脑血管疾病和糖尿病中具有潜在的病理意义及干预新策略。复旦大学生物医学研究院副研究员徐薇、复旦大学附属妇产科医院教授赵世民和中国工程院院士、中国医学科学院北京协和医学院研究员刘德培为论文共同通讯作者。(封面制图：尹逸柔)富营养状态下调ECHS1的酶活，直接积累了支链氨基酸和脂肪酸。

富营养提升肿瘤、心血管和糖尿病三大复杂疾病的发病率，但其中的分子机理未得到有效阐明。复旦大学附属妇产科医院、生命科学学院及生物医学研究院为论文第一单位。BET蛋白是目前以表观遗传蛋白为靶点的抗肿瘤药物设计的明星分子。

随着高通量测序技术的快速发展，前列腺癌的精准治疗初露曙光。但是，目前在肿瘤基因组遗传变异的意义解读和寻找相应的分子靶向治疗手段两方面的工作仍然十分艰巨。然而SPOP突变是如何导致前列腺癌？对该亚型前列腺癌有没有好的分子靶向治疗策略？ 这些问题亟待解决。但是BET抑制剂和AKT抑制剂联用的话，则又可以恢复前列腺癌细胞对BET抑制剂的敏感性。

这些信息为该亚型前列腺癌的精准治疗提供了理论指导。相关研究论文以《前列腺癌中由SPOP基因突变导致BET蛋白稳定及AKT-mTORC1信号通路激活介导的BET抑制剂天然耐药》 (Intrinsic BET inhibitor resistance in SPOP-mutated prostate cancer is mediated by BET protein stabilization and AKT–mTORC1 activation)为题，在线发表于国际顶级生物医学期刊《自然•医学》（Nature Medicine）（IF=29.886）。

BET蛋白（BRD2、3和4）是一类可以和乙酰化组蛋白结合的表观遗传学调控蛋白，它控制了C-Myc、PIM1和BCL2等促生长、抗凋亡靶基因的转录。前列腺癌发生发展的遗传因素复杂多样，存在显著的肿瘤异质性，不同患者的肿瘤在基因组序列、表观遗传学等分子水平上存在巨大差异。该研究聚焦于SPOP突变的前列腺癌分子亚型。2012年，SPOP被首次发现在大约10%的前列腺癌样本中发生点突变。

BET蛋白积累促进了胆固醇合成相关代谢酶类（如FDFT1, DHCR24等）和小GTP酶 Rac1的转录，进而激活AKT-mTORC1信号通路，促进肿瘤细胞的恶性增殖。正常细胞中SPOP通过蛋白酶体途径促进BET蛋白的泛素化降解，将BET蛋白维持在较低水平。前列腺癌基因组的大样本测序研究发现，四分之三的前列腺癌可根据其关键癌/抑癌基因的突变分为七个分子亚型，包括ETS家族基因融合（ERG、ETV1、ETV4或FLI1），SPOP、FOXA1和IDH1基因点突变，另有四分之一的前列腺癌是由其他未知的遗传改变驱动。这种差异直接导致了相同病理类型的前列腺癌患者对治疗药物的反应（耐药性）也不尽相同。

SPOP突变导致其与BET蛋白的相互作用及其促进BET蛋白泛素化降解的能力大为降低，BET蛋白在肿瘤组织中大量积累。SPOP是一个介导蛋白质泛素化修饰的E3泛素连接酶亚基，目前对其生物学功能知之甚少。

王陈继、黄浩杰和孙颖浩为论文的共同通讯作者。这一亚型肿瘤通常伴有CHD1基因缺失、雄激素受体活性上升和基因组DNA甲基化水平较高等分子特征。

该研究部分阐明了SPOP突变促进肿瘤恶性增殖的分子机制，同时揭示了SPOP突变亚型前列腺癌对BET抑制剂存在天然耐药现象。对肿瘤的整个基因组的遗传变异能够实现精确分析，而测序成本的迅速下降也使得测序技术能够为普通患者提供便利，准确判读其体内独有的基因突变情况。目前，常规手术治疗、内分泌及化学药物疗法已进入发展平台期，难以进一步提高疗效，寻找治疗前列腺癌的新方法迫在眉睫。单独BET抑制剂对这一亚型肿瘤的治疗效果可能不佳，但和AKT抑制剂联合使用能有效逆转BET抑制剂耐药。BET小分子抑制剂如JQ1、iBET对多种肿瘤细胞表现出极佳的杀伤效果，已在前列腺癌中开展一期临床试验。我国前列腺癌的发病率虽低于西方国家，但随着社会老龄化、人口城市化、膳食结构西方化，前列腺癌发病率呈显著增长趋势，已位列我国男性癌症发病率的第六位，对男性的生命健康构成严重威胁。

复旦大学副研究员章平肇、博士后高昆，美国梅奥医学中心（Mayo Clinic）博士王德解、赵瑜，第二军医大学副教授任善成为论文的共同第一作者王陈继近年来在前列腺癌SPOP基因突变的致癌分子机制研究方面取得了一系列重要研究成果，已在PLOS Genetics、Cell Reports、Cell DeathDisease、Human Mutation等国际学术期刊发表多篇论文。

该研究首次发现BET蛋白是SPOP的作用底物。该研究部分阐明了SPOP突变促进肿瘤恶性增殖的分子机制，同时揭示了SPOP突变亚型前列腺癌对BET抑制剂存在天然耐药现象。

BET小分子抑制剂如JQ1、iBET对多种肿瘤细胞表现出极佳的杀伤效果，已在前列腺癌中开展一期临床试验。该研究聚焦于SPOP突变的前列腺癌分子亚型。

王陈继、黄浩杰和孙颖浩为论文的共同通讯作者。相关研究论文以《前列腺癌中由SPOP基因突变导致BET蛋白稳定及AKT-mTORC1信号通路激活介导的BET抑制剂天然耐药》 (Intrinsic BET inhibitor resistance in SPOP-mutated prostate cancer is mediated by BET protein stabilization and AKT–mTORC1 activation)为题，在线发表于国际顶级生物医学期刊《自然•医学》（Nature Medicine）（IF=29.886）。前列腺癌发生发展的遗传因素复杂多样，存在显著的肿瘤异质性，不同患者的肿瘤在基因组序列、表观遗传学等分子水平上存在巨大差异。BET蛋白是目前以表观遗传蛋白为靶点的抗肿瘤药物设计的明星分子。

然而SPOP突变是如何导致前列腺癌？对该亚型前列腺癌有没有好的分子靶向治疗策略？ 这些问题亟待解决。前列腺癌是目前全世界男性第二大癌症，每年造成超过25万人死亡。

对肿瘤的整个基因组的遗传变异能够实现精确分析，而测序成本的迅速下降也使得测序技术能够为普通患者提供便利，准确判读其体内独有的基因突变情况。这种差异直接导致了相同病理类型的前列腺癌患者对治疗药物的反应（耐药性）也不尽相同。

SPOP突变导致其与BET蛋白的相互作用及其促进BET蛋白泛素化降解的能力大为降低，BET蛋白在肿瘤组织中大量积累。目前，常规手术治疗、内分泌及化学药物疗法已进入发展平台期，难以进一步提高疗效，寻找治疗前列腺癌的新方法迫在眉睫。

我国前列腺癌的发病率虽低于西方国家，但随着社会老龄化、人口城市化、膳食结构西方化，前列腺癌发病率呈显著增长趋势，已位列我国男性癌症发病率的第六位，对男性的生命健康构成严重威胁。正常细胞中SPOP通过蛋白酶体途径促进BET蛋白的泛素化降解，将BET蛋白维持在较低水平。这些信息为该亚型前列腺癌的精准治疗提供了理论指导。制图：实习编辑：责任编辑：。

复旦大学副研究员章平肇、博士后高昆，美国梅奥医学中心（Mayo Clinic）博士王德解、赵瑜，第二军医大学副教授任善成为论文的共同第一作者。有趣的是，肿瘤中SPOP突变导致的BET蛋白大量积累，使得BET抑制剂对前列腺癌细胞的杀伤作用大为减弱。

这一亚型肿瘤通常伴有CHD1基因缺失、雄激素受体活性上升和基因组DNA甲基化水平较高等分子特征。前列腺癌基因组的大样本测序研究发现，四分之三的前列腺癌可根据其关键癌/抑癌基因的突变分为七个分子亚型，包括ETS家族基因融合（ERG、ETV1、ETV4或FLI1），SPOP、FOXA1和IDH1基因点突变，另有四分之一的前列腺癌是由其他未知的遗传改变驱动。

随着高通量测序技术的快速发展，前列腺癌的精准治疗初露曙光。但是BET抑制剂和AKT抑制剂联用的话，则又可以恢复前列腺癌细胞对BET抑制剂的敏感性。